该剧延续了前两季的主线，讲述了李天腾与赵小宝因为父母工作变动而不得不在高二最后一年转学到新的中学——白云中。而在开学第一天，主角光环就让他们在学校引起了不小的风波。李天腾为重建新成立晨星X乐队和白云中学的乐队成员发生冲突，而技术宅赵小宝因为迷路重建校园网，结识了志同道合的学霸好友白晓俊。不同的个性、不同的背景、不同的生活习惯，一群人在学校里围绕同学情、师生情发生了一连串的小故事

故事依旧围绕李天腾与赵小宝这对活宝展最新电影。在第二季中，李天腾与赵小宝的学校生活也同样开始渐入佳境。班级里，一个美丽可爱的转校生桃乐乐从天而降；一向存在感薄弱的瘦高个罗星居然曾经被外星人绑架过；爱显摆的雷小银居然真的要投资“豪赞赞”蛋糕店，做两兄弟的老板。高一（3）班的每一个成员都个性十足，他们用自己的方式书写着独一无二的青春。

《神马兄弟》叙述了两个同龄的异姓兄弟共同成长，分享烦恼和快乐的故789电影。　　《神马兄弟》反映的是95后高中生的校园及家庭生活，以各种“雷人”语言表达展示青春期学生的全新视角，讨论当代高中生的内心困惑，引导他们理解社会的各种现象，体会各种真实而美好的情感。